局部作用常见阴道制剂（阴道片、阴道栓）仿制药的评价技术要求(征求意见稿)

一、本技术要求仅针对新注册分类4及5.2类的局部作用、局部起效的阴道制剂（阴道片、阴道栓）。对施用于局部，发挥全身或系统性疗效的阴道制剂，应按相关适应症的技术要求予以评价，不在本技术要求范围之内。

二、申请人应全面了解已上市阴道制剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

三、已上市阴道制剂具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展研发工作。

四、已上市阴道制剂不具备完整和充分的安全性、有效性数据的，应按照新药的技术要求进行研发，以确认其安全性、有效性和质量可控性。

五、参比制剂的选择

作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议申请人按以下顺序选择参比制剂：

（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择美欧日已上市的原研药品。如果原研药品在不同国家上市的处方不一致，申请人可按照现行技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。

（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美欧日获准上市并获得参比制剂地位的药品。

六、处方工艺技术要求

（一）处方

1、仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）相同、辅料用量（Q2）相似，会有助于产品质量与疗效一致性的评价。故建议申请人通过查阅参比制剂说明书、专利、文献或适当的处方解析手段（如逆向工程等），对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的研发，以保证仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。辅料用量（Q2）相似是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的90%-110%。

2、阴道片：该类制剂需结合给药途径的特点进行合理分析，关注与参比制剂处方的差异，如选择与原研不同的辅料，需阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

3、阴道栓：该类制剂处方辅料一般由基质和附加剂组成，需分析与参比制剂基质类型及种类的差异，原则上不允许改变基质的种类。其他辅料如与原研不同，需阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

4、需关注辅料对药物释放、粘膜透过作用的影响，如基质特性、表面活性剂等。

5、需阐明处方中表面活性剂、抗氧剂、抑菌剂等的加入理由和依据，提供其对申报品的安全性和有效性影响的研究资料或文献资料。如需加入抑菌剂，处方的抑菌效力应符合中国药典的相关规定。

6、辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

7、过量投料（overage）：建议参考ICH Q8相关要求。

（二）生产工艺

1、工艺研究

阴道片、阴道栓：需注意对原料的预处理工艺（如微粉化处理）、分散手段进行研究，需保证仿制药与参比制剂中药物晶型、粒度及粒度分布等关键质量指标一致。

2、工艺验证

（1）工艺验证内容

应至少包含：

设备的选择和评估；

工艺步骤合理性的评估；

工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围的确认；

关键工艺步骤及工艺参数可接受的操作范围的确认；

中间体产品、成品质控项目、分析方法及质控限度的合理性分析。

（2）提交资料

应至少提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

3、批量

注册批样品应在商业化生产线上生产，按照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》，批量应符合以下要求：

阴道片：注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或者100,000制剂单位，两者中选更多的。

阴道栓：注册批三批均应至少达到100kg或者拟定商业化生产规模的10%，两者中选更多的（包装后）。

对于批量小于上述规定的，如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，则可以免除上述要求；如要放大批量，申请人应按照重大变更进行研究申报。

注册批批量比商业批批量小的，要结合剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析，对不一致之处进行合理性论述。

需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，提供注册批和商业批详细生产工艺描述。

对于特殊原因（商业因素除外）无法满足上述基本要求的，建议在申报前与监管机构进行沟通。

八、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件、国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，原则上应不低于国内外现行版药典标准。

制剂生产商需根据制剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

对于原料药以混悬形式存在于制剂产品中的药物，应对其晶型、粒度分布等加以研究及控制。

（二）辅料

辅料应符合现行版中国药典要求。中国药典未收载的辅料可按美、欧、日等药典标准加以要求。国内外药典均未收载的外用药辅料，可以参考化妆品、食品标准制定相应的符合当前版中国药典要求的药用内控标准。

（三）包材

应根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定拟采用包装材料和容器的合理性。

直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准，包材的质量和性能不得低于参比制剂。

（四）原辅包的关联审评

原料药、辅料和包材应按照国家局相关要求进行登记。

九、质量研究与控制技术要求

（一）应根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），阴道片和阴道栓的CQA包括但不限于以下研究：性状（如形状、尺寸、硬度、重量、体积等）、融变时限（融变过程）、pH值（或酸度）、溶出度（或释放度）、有关物质、含量测定、微生物限度、抑菌剂及抗氧剂含量、原料的晶型和粒度等。以及模拟阴道制剂体内释放行为的体外释放试验对比研究资料。

1、性状

阴道片和阴道栓的性状可能影响药物在腔道内的分布，从而影响药物的释放行为，一般认为，仿制品的性状（如形状、尺寸、硬度、体积、重量等）应与参比制剂一致。

2、pH值（酸度）

应关注阴道片和阴道栓的pH值，应与参比制剂一致。对于油溶性基质的阴道栓可不要求进行pH值考察。

3、融变时限

按照中国药典通则规定，阴道片和阴道栓均需进行融变时限检测，在规定的条件下记录融变过程如不同时间点的融化、软化或溶散情况。

阴道片和阴道栓的释药速度与融变时限有关，应对仿制品和参比制剂的融变时限（包括融变过程）进行比较研究。

4、溶出度（释放度）

溶出度系指活性药物成分在规定条件下从制剂中溶出的速率和程度，它是评价和控制药物制剂质量的重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。

应参照溶出度相关技术指导原则对仿制药和参比制剂进行系统的对比研究。

5、体外释放试验

建议结合阴道生理环境和临床用药特点（如阴道pH、给药环境的液体量及药物在阴道内存留的时间等）进行模拟阴道制剂体内释放行为的体外释放研究，如采用人工模拟阴道液或模拟阴道pH的弱酸性介质、采用模拟阴道制剂体内释放的溶出装置，兼顾临床用药方法确定释放试验考察时间等，应提供体外释放试验系统的研究及验证资料，并在此基础上，对比仿制药与参比制剂的释放行为。

申请人可根据产品特点，，设计与临床局部作用相关的体外释放一致性研究，以佐证药物与参比制剂的临床疗效一致性。

6、有关物质

应根据产品的质量特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质的检查方法，并提供规范的方法学验证资料。并按相关技术指导原则的要求，参考参比制剂的实测结果和国内外药典收载的杂质指标，制定合理的有关物质限度。

降解产物：重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物，分析原料药降解途径。原料药的工艺杂质一般不需在制剂中进行监测或说明。

异构体：对于存在几何异构体和手性异构体等情况，应根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

遗传毒性杂质：应结合药物的吸收途径，根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

6、微生物限度

中国药典通则规定：除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检査：微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。

对于需要进行前处理的样品，应提供详细的样品处理方法研究及验证资料。

（三）仿制品与参比制剂应进行全面的质量对比研究（包括性状、融变时限、溶出度（释放度）、有关物质、含量等关键质量指标），并提供模拟体内的体外释放对比研究等。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与质量和疗效一致性评价紧密相关的关键质量属性。

十、稳定性研究的技术要求

阴道制剂（阴道片、阴道栓）的稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应考察中间条件下的稳定性。

对于内包材无法起到完全遮光保护的品种，应按照《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》的要求进行光照稳定性研究。

阴道制剂（阴道片、阴道栓）的性状可能影响药物在腔道内的分布，从而影响药物的释放行为，建议在稳定性性状项下增加形状变化、硬度等考察，并提供支持运输条件短暂偏离贮藏条件的其他稳定性数据，如：栓剂基质在贮存过程中可能发生因受热而黏着、熔化，造成变形，在运输和贮藏过程中因撞击而破碎，导致药物吸收发生改变。另外，在稳定性末期应与参比制剂进行释放度对比研究；如处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还应定量地考察这些辅料的变化情况。

十一、药理毒理研究的技术要求

为评价局部给药安全性，阴道制剂应完成阴道刺激性试验。必要时可设置参比制剂对照组，以提示刺激性反应程度的异同。

阴道刺激性试验通常选用大鼠、兔或犬进行。给药剂量可参考临床剂量或不同动物种属的最大给药量。给药频率根据临床应用情况，通常每天1~2次，至少7天，每次给药与粘膜接触至少4小时。观察内容：阴道部位、临床表现（如疼痛症状）和阴道分泌物（如血、粘液）等，提供给药后动物死亡和剖检结果，局部组织有无充血、水肿等现象，并进行阴道和生殖系统病理组织学检查等。

十二、等效性评价方法

（一）阴道片

1、若仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）相同、辅料用量（Q2）相似，关键质量属性（Q3）一致，并进行与临床局部作用相关的体外释放一致性研究（如模拟阴道制剂体内释放行为的体外释放研究等），经数据评估证明体外释放行为相似，则可以提出豁免临床申请；如未证明体外释放行为相似，则应进行以参比制剂为对照的临床试验，以支持仿制品与原研品在临床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制药与参比制剂的关键质量属性（Q3）一致的前提下，若辅料种类（Q1）相同、辅料用量（Q2）不相似，或仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）不同，则应进行以参比制剂为对照的临床试验，以支持仿制品与原研品在临床安全有效性方面的一致性。。

（二）阴道栓

1、若仿制药与参比制剂的辅料（不包括抑菌剂、抗氧剂）种类（Q1）相同，辅料用量（Q2）相似，关键质量属性（Q3）一致，并进行了与临床局部作用相关的体外释放一致性研究（如模拟阴道制剂体内释放行为的体外释放研究等），经数据评估证明体外释放行为相似，则可以提出豁免临床申请；如未证明体外释放行为相似，则应进行以参比制剂为对照的临床试验，以支持仿制品与原研品在临床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制药与参比制剂的关键质量属性（Q3）一致，且基质种类相同、基质用量相似的前提下，若其他辅料（不包括抑菌剂、抗氧剂）的种类（Q1）相同、辅料用量（Q2）不相似，或其他辅料（不包括抑菌剂、抗氧剂）的种类（Q1）不同，则应进行以参比制剂为对照的临床试验，以支持仿制品与原研品在临床安全有效性方面的一致性。

（三）其他

1、对于可能存在局部给药系统吸收的高风险制剂，还需进行以PK为终点的BE研究，以证明受试制剂的全身暴露不高于原研制剂

2、对于具有缓释作用的局部外用制剂，应进行以参比制剂为对照的临床试验，以支持仿制品与原研品在临床安全有效性方面的一致性。

3、对于其他特殊情况，建议具体问题具体分析。

十二、药品说明书的拟定

应检索并追踪参比制剂说明书变更情况，采用最新版的参比制剂说明书，拟定药品说明书。